抑郁癥又稱抑郁障礙（major depressive disorder，MDD），是一種以個人情緒低下為主的精神心理學疾病，臨床表現為情緒消沉、沉默寡言、思維遲緩、睡眠障礙、身體疼痛，自殘、自殺是抑郁癥最嚴重的后果[1]。在世界范圍內，抑郁癥已成為患者負擔最嚴重的疾病之一[2]。抑郁癥的病理機制十分復雜，尚未闡明。目前研究結果顯示，其發病機制主要與體內單胺類神經遞質及其受體、炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸激素、神經營養因子（neurotrophic factor，NTF）的相互促進作用[3-5]密切相關。與正常人相比，抑郁癥患者體內生理變化主要涉及以下幾個方面。
（1）單胺類神經遞質[6]：主要單胺類神經遞質五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）和多巴胺（dopamine，DA）等含量減少；
（2）炎癥因子：促炎因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等水平升高和抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13等水平降低；
（3）HPA軸：HPA軸功能亢進所致糖皮質激素（glucocorticoid，GC）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、皮質醇（hydrocortisone，CORT）水平升高；
（4）NTF：腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質細胞源性營養因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）等含量降低。
大量研究表明，抑郁患者下丘腦單胺類神經遞質如5-HT及其受體、NA、DA等含量明顯降低，激活體內應激反應，氧化應激水平升高，在應激作用下，交感神經系統和HPA軸功能更加活躍，進而調控外周炎癥反應，激活的炎癥因子又會侵襲中樞神經系統，導致神經系統功能紊亂，最終加重抑郁[7-8]。然而抑郁患者體內相關調控因子的變化遠比以上所述因素更加復雜，這些不同途徑的調控作用共同誘導抑郁癥的發生，其主要病理機制簡圖見圖1。
基于中醫基礎理論對抑郁癥進行辨證分析，將抑郁癥歸屬于中醫的“郁證”“癲證”“賍燥”等范疇。從中醫角度來講，抑郁癥是由于患者長期肝氣郁結、脾胃不和、氣血瘀滯引起的一組以情志不暢、心情抑郁、心煩郁悶為主要癥狀的綜合征。抑郁癥病位主要在肝，可累及心、脾、腎；病因為素體本虛、氣機不調，包括氣機不暢、氣機瘀滯導致肝失疏瀉而心煩郁悶；脾失健運而消化不利，食欲減退；心失所養而神情萎靡，消沉懶言；臟腑陰陽失調而難以自洽。中醫治療抑郁癥是使用具有疏肝理氣、健脾和胃作用的藥物進行治療。中藥用藥是中醫治療疾病最重要的方式之一。中藥在治療郁證方面應用頗多，且經多年臨床實踐證明，中藥的抗抑郁作用母庸質疑，無論是單味中藥還是中藥復方，亦或是中藥提取物都有顯著的治療效果。
目前臨床抗抑郁化學藥普遍存在價格高、易產生耐藥性、不良反應嚴重、停藥后易復發等問題。與之相比，中藥中多種化學成分相互協同促進，可有效避免單一成分藥效的副作用。結合抑郁癥病理機制及不同中藥治療抑郁癥的作用，可將中藥的抗抑郁作用分為以下5類，即對單胺類神經遞質及其受體表達的影響、對炎癥反應的影響、調節HPA軸激素分泌紊亂、對NTF的影響[9]及其他多因素綜合作用。本文對近10年來相關抗抑郁中藥的作用及其機制進行綜述，以期為臨床抑郁癥的治療用藥提供參考。
1 中藥通過調節單胺類神經遞質及其受體表達發揮抗抑郁作用
單胺類神經遞質主要包括5-HT、NA和DA，在抑郁調控機制中具有十分重要的意義，研究發現抑郁癥發病與大腦中5-HT和NA在突出間隙的濃度相對或絕對不足而導致整體精神活動和心理功能的全面低下相關[10]。5-HT功能低下與抑郁癥情緒低落、食欲消減、睡眠障礙、反應抑制和行動遲緩有關[11-12]；NA在維持大腦興奮性和記憶覺醒方面起著重要的作用，抑郁患者下丘腦中NA濃度顯著降低，說明抑郁發病與NA的減少有關[13]；此外腦內DA的功能低下在抑郁調控中占據重要地位[14]。
遠志為遠志科植物遠志Polygala tenuifolia Willd.或卵葉遠志P. sibirica L.的干燥根，具有安神益智、交通心腎、去痰開竅、消散癰腫的作用，歸心、腎、肺經，可用于治療由心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚。對于遠志抗抑郁的作用機制研究，Bettio等[15]在強迫游泳實驗和曠場實驗前1 h給予大鼠ig遠志醇提取物，連續給藥14 d并記錄行為學表現，發現遠志醇提取物30 mg/kg具有最佳抗抑郁樣作用，結果顯示醇提取物可能通過5-羥色胺2A受體（5-HT2A receptor，5-HT2AR）、NA、DA系統協同作用改善抑郁癥狀。遠志作為一個安神解郁作用較突出的中藥，在眾多治療抑郁的中藥復方中都有所應用，其作用機制涉及多個途徑，包括調節單胺類神經遞質5-HT、NA、DA等分泌、NTF表達、抑制促炎細胞因子過度表達，調節HPA軸激素分泌紊亂[16]等。
舒肝解郁膠囊[17]是第1個被國家食品藥品監督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批準治療抑郁癥的中藥新藥，由貫葉金絲桃和刺五加組成，其中貫葉金絲桃中的金絲桃素是“圣約翰草”的活性成分，而圣約翰草是世界各國普遍使用的非處方抗抑郁藥。傅錦華等[17]給雄性SD大鼠連續ig 0.5%的羧甲基纖維素鈉懸浮液的疏肝解郁膠囊150 mg/(kg·d)，連續21 d，給藥同時每天隨機給予大鼠慢性應激刺激。用庫倫陣列電化學結合高效液相法測得疏肝解郁膠囊給藥組可顯著提升抑郁模型大鼠內側前額葉皮質5-HT和DA濃度（P＜0.05）。由此可推斷舒肝解郁膠囊抗抑郁作用與調節模型大鼠神經遞質系統功能相關。
此外中藥甘草[18-19]、柴胡[20]、白芍[21]、大黃[22]、黃精[23]、石斛[24]、桑葉[25]、石菖蒲[26]、檳榔[27]、乳香[28]、香附[29-30]、防己[31]及復方補腎活血飲[32]、疏肝和胃湯[33]、柴金解郁片[34]均可通過調節單胺類神經遞質或其受體濃度，發揮抗抑郁作用，具體見表1。
2 中藥調節炎癥反應發揮抗抑郁作用
抑郁癥患者的細胞免疫功能紊亂，免疫炎性因子分泌異常，即炎癥因子水平升高而抗炎因子水平降低[35]，如促炎因子IL和TNF分泌增多，主要表現為IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌增多，損傷神經元的正常功能，影響神經遞質的正常傳遞[36-37]。中藥在治療抑郁癥時可以通過降低炎癥因子水平，升高抗炎因子水平以調節機體免疫，使其免疫功能逐漸恢復正常。
知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge. 的干燥根莖，具有清熱瀉火、滋陰潤肺的功效，歸肺、胃、腎經，可用于治療肺熱咳嗽、內熱消渴、骨蒸潮熱等癥。由于知母具有較為柔和的滋陰作用，因此在治療抑郁的中藥復方中常見知母，如百合知母湯可用于治療精神性疾病。在研究其發揮抗抑郁作用時，龔林等[38]用低、中、高劑量（70、140、280 mg/kg）知母總皂苷對血管性抑郁模型小鼠連續ig給藥2周后發現，血管性抑郁模型小鼠腦內含量較高的促炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平均顯著降低（P＜0.01），提示在以炎癥反應為主的血管性抑郁癥中，知母總皂苷可能通過降低炎性因子水平而發揮其抗抑郁作用。
舒肝顆粒源于經典名方“逍遙散”，由柴胡、香附、當歸、白芍、白術、薄荷、梔子、茯苓、牡丹皮、甘草10味藥組成，具有疏肝散郁、理氣調經的功效，可用于心煩意亂、胸腹脹悶、兩肋疼痛、頭痛目眩、口苦咽干以及肝郁氣滯所致病癥；現代臨床應用于抑郁癥、焦慮癥、更年期綜合征等屬肝郁氣滯癥者，具有通過疏肝解郁改善心理癥狀和軀體癥狀的雙重功效[39]。劉曉溪等[40]在研究舒肝顆粒治療腦梗死后抑郁癥（post-stroke depression，PSD）的療效及對BDNF和炎癥因子水平的影響中，以口服常規化學藥氫溴酸西酞普蘭（20 mg/d）作為對照組，研究組則在此治療基礎上加用舒肝顆粒，3 g/次，2次/d，溫水沖服，連續服用8周。結果顯示，相較于對照組，加服舒肝顆粒可以顯著降低炎癥因子IL-6、TNF-α的水平，能夠更好地改善PSD的抑郁程度。
單味中藥還有銀杏[41]、益母草[42]、丹參[43]、夏枯草[44]、絨葉仙茅[45]、雞血藤[46]、人參[47-48]、黃芪[49]、厚樸[50]均可通過降低炎性因子水平而發揮作用。中藥復方如百合地黃湯[51]、舒郁顆粒[52]、消郁安神膠囊[53]均可通過降低炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平改善抑郁癥狀；交泰丸[54]降低炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平的同時可升高抗炎因子IL-4、IL-10的表達；開心散[55]可通過抑制核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）功能，降低炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達而發揮抗抑郁作用，見表2。
3 中藥通過調節HPA軸發揮抗抑郁作用
HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，主要通過影響各級內分泌激素水平來調節體內各種應激活動。抑郁癥患者HPA軸功能持續性亢進，導致GC、ACTH、CRH、CORT水平升高，損傷神經細胞功能，影響體內分泌，危害機體健康；CORT水平升高可損傷海馬、藍斑等使抑郁癥患者產生認知功能障礙、情緒消沉、失眠等癥狀[56]。
鉤藤為茜草科植物鉤藤Uncaria rhynchophylla (Miq.)Miq. ex Havil.、毛鉤藤U. hirsuta Havil.、大葉鉤藤U. macrophylla Wall.、無柄果鉤藤U. sessilifrudus Roxb. 或華鉤藤U. sinensis (Oliv.) Havil. 的干燥帶鉤莖枝，具有息風定驚、清熱平肝的作用；歸肝、心包經，長于清心包之火、泄肝經之熱；為肝風內動、驚癇抽搐之常用藥。劉松林等[57]在研究鉤藤總生物堿（totalalkaloids from Uncaria，TAU）對慢性束縛應激（chronicrestraint stress，CRS）抑郁模型小鼠的抗抑郁作用中，給CRS抑郁模型小鼠ig不同劑量（80、40、20 mg/kg）的鉤藤總生物堿，每天束縛前1 h給藥，連續10 d。對模型小鼠行為學觀察發現，給藥后縮短了抑郁模型小鼠強迫游泳不動時間（P＜0.01），提高了小鼠糖水偏好值（P＜0.01），可顯著改善小鼠抑郁行為。ELISA測定結果顯示，低、中、高劑量組小鼠血清中CORT、TNF-α和NO水平顯著降低（P＜0.05、0.01），提示鉤藤總生物堿具有明顯的抗抑郁作用，其作用機制可能是調節HPA軸功能，減少血清中TNF-α和NO含量。
百何疏肝湯由百合花、柴胡、貫葉連翹、姜黃、酸棗仁、人參、紫蘇7味藥組成，是百合知母湯合柴胡疏肝散的加減優化方，具有疏肝解郁、寧心安神、理氣活血的作用，主治肝郁氣滯、勞心傷脾所致抑郁類疾病[58]。杜青等[59]給焦慮性抑郁癥模型大鼠每天應激造模前0.5 h ig百何疏肝安神湯（6.12、12.24、24.48 g/kg），連續21 d。ELISA檢測結果顯示，給藥后可以明顯逆轉焦慮性抑郁模型大鼠血漿中CORT、ACTH、CRH水平的升高，提示百合疏肝安神湯可緩解抑郁行為，其作用機制可能與調節HPA軸功能紊亂有關。
此外單味中藥川芎[60]、丹參[61]、梔子[62]、薄荷[63]、甘草[18-19]、積雪草[64]及中藥復方補腎疏肝方[65]也可改善HPA軸功能，見表3。
4 中藥通過調節NTF發揮抗抑郁作用
NTF對外周和中樞神經系統的功能維持起著非常重要的作用，為神經系統中情緒行為調節提供相關營養支持[9]。作為最常見的一種神經營養因子，BDNF可改變突觸可塑性，增加突觸間聯系，而抑郁患者海馬及前額皮質中的BDNF含量顯著降低[66]。此外血清中GDNF及TGF-β含量升高也可改善抑郁行為[67]。
天麻為蘭科植物天麻Gastrodiaelata Bl. 的干燥塊莖，具有息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡的功效，歸肝經。天麻善息風止痙，可治療肝風內動經癇抽搐，肝郁氣滯；又能平抑肝陽，可用于治療肝陽上亢之頭痛目眩，郁癥之頭痛胸悶。Zhang等[68]在慢性不可預見性應激誘導SD抑郁模型大鼠研究中，空腹注射天麻素100、200mg/kg給抑郁模型大鼠，連續2周后發現天麻素可以改善大鼠抑郁樣行為，增加海馬BDNF和膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達，且對無血清引起的離體海馬區受損的星形膠質細胞具有保護作用，其機制可能與上調BDNF表達，激活星形膠質細胞有關。
開心散由人參、茯苓、遠志、石菖蒲組成，具有安神、補氣、清利濕濁的功效，主治健忘，可用于抑郁癥患者心煩意亂、勞思健忘之癥。方中人參補氣，茯苓寧心安神、益脾和胃、利水滲濕，遠志解郁安神，石菖蒲醒神益智。曹程等[69]在研究中藥復方開心散治療抑郁癥的作用機制中，以人參、遠志、石菖蒲、茯苓的比例為3∶2∶2∶3取100 g，按特定工藝提取后將提取物用不同濃度（10%、30%、50%、70%、90%）乙醇進行梯度洗脫。用不同洗脫部位按低、高劑量（3、10 g/kg，以生藥量計）給小鼠連續ig 7 d。結果顯示，開心散70%乙醇洗脫部位可使小鼠大腦前額皮質與海馬區BDNF的表達增加，發揮其最強的抗抑郁效果。經成分鑒定，70%乙醇洗脫部位中的主要成分為人參皂苷，由此可推斷人參皂苷為方中主要作用成分，可能通過促進NTF表達發揮作用。Zhu等[70]也提出開心散的作用機制與刺激神經營養因子的分泌有關。Qu等[71]研究表明開心散還可通過抑制神經元炎癥發揮抗抑郁作用。
上述中藥遠志[72]、柴胡、丹參、薄荷、人參也都可以通過上調BDNF含量發揮抗抑郁作用；石菖蒲[73]、茯苓[74]、附子[75]、刺五加[76]、葛根[77]及中藥復方柴郁地仙方[78]、百合知母湯[79]也可以通過調節神經營養因子改善抑郁癥狀，見表4。
5 其他多因素綜合抗抑郁作用
5.1 中藥通過其他作用途徑改善抑郁
5.1.1 調節腸道菌群微環境 已有研究表明抑郁病理機制與腸道菌群的變化有關，腸道菌群功能紊亂可以影響HPA軸功能以及炎性因子水平，進而導致抑郁癥的發生[80-81]。中藥復方梔子鼓湯可通過改善抑郁大鼠腸道菌群結構發揮其抗抑郁作用[82]；醒脾解郁方可增加腸道菌群豐度，將肝郁脾虛型抑郁大鼠腸道菌群結構調整至接近正常水平[83]；管花肉蓯蓉提取物也可通過重塑腸道菌群結構改善腦內單胺類神經遞質、NTF、結腸5-HT表達進而影響“腸-腦”軸發揮其抗抑郁作用[84]。
5.1.2 抗氧化應激損傷 在氧化應激損傷所致抑郁癥發病過程中，中樞系統相關腦區氧化應激損傷會有一定程度加重。宿滋[85]發現中藥蘇木中的蘇木素可通過抗氧化應激損傷改善動物的抑郁行為。蔡蕭君等[86]發現中藥復方寧神靈顆粒能夠改善抑郁模型大鼠的抑郁行為，其機制可能與抑制海馬中凋亡、自噬及氧化應激有關。張勝等[87]發現山柰酚可通過抑制自噬及氧化應激反應，減輕抑郁模型大鼠腦內海馬神經元的損傷。
5.1.3 調節“線粒體”功能 有研究發現抑郁癥患者體內線粒體的結構、功能出現異常狀態，提出了線粒體能量代謝障礙可能是抑郁調控機制之一[88]。胡齊等[89]研究發現補益方四君子湯可減輕抑郁模型大鼠線粒體氧化損傷，調節機體能量代謝，進而改善抑郁行為。黃芪配伍三七可顯著改善抑郁，其作用機制可能為加快線粒體ATP的合成，有效抑制細胞凋亡，維持細胞正常生理功能[90]。
5.2 中藥通過多途徑綜合作用改善抑郁
中藥抗抑郁多以多種途徑綜合發揮作用，上述只列舉了藥物所表現出來的主要作用途徑，如遠志抗抑郁作用涉及細胞保護、調節內分泌、增加BDNF表達，改善單胺類神經遞質分泌及其遞質再攝取過程。其他部分中藥及中藥復方如百合[91]、石斛[92-93]、枸杞[94]、杜仲[95]、續斷[96]、黃精[97]、人參[98-99]、枳殼[100]、姜黃[101]、銀杏葉[102]、西紅花[103-104]、巴戟天[105]、補骨脂[106]、淫羊藿[107-108]、肉蓯蓉[109-110]、菟絲子[111]、合歡花[112-113]、龍血竭[114]、酸棗仁[115-116]、絨葉仙茅[117]、觀眾連翹[118-119]、越鞠丸[120]、柴歸方[121]、逍遙散[122-123]、四逆散[124-125]、酸棗仁湯[126]、甘麥大棗湯[127]、天心解郁方[128]、血府逐瘀湯[129]、參胡溫膽湯[130]、補陽還五湯[131]等抗抑郁作用及其機制如圖2所示。
6 結語與展望
以往中藥治療抑郁癥都是基于中醫基礎理論的指導，在辨明疾病與中藥之間的關系之后用藥，其悠久的用藥歷史為當代研究奠定了理論基礎，留下了豐富的經驗。近年來，越來越多的研究者秉持傳承中醫藥文化理念，應用現代化的醫學理論、醫學技術、醫學儀器，不斷深化研究，闡釋中藥用藥傳統中所蘊含的科學規律，為中醫藥的科學發展做出努力。對于中藥抗抑郁的作用研究，許多現代藥理實驗均證實了中藥中含有發揮抗抑郁作用的多種有效成分，也闡釋了其作用機制。不論是單味藥還是中藥復方，均具有化學成分多樣，藥理作用多靶點，且相互關聯協同的特點。
然而，中藥抗抑郁作用研究中，仍存在許多問題需要繼續深入。
（1）作用機制研究不夠全面：中藥抗抑郁作用涉及多條途徑，然而目前以針對調節單胺類神經遞質發揮抗抑郁作用的研究最為常見，而中藥通過其他作用途徑改善抑郁的研究較少，還需要進行深入。
（2）作用機制闡釋不夠徹底：中藥的抗抑郁機制研究仍缺少深入系統性研究，主要表現在對中藥作用機制的探索不夠深入透徹，且各作用通路之間的關聯性研究較少，對于個體的整體性理論體系仍不夠完善，仍需不斷探索。
（3）病理模型單一：中藥抗抑郁作用機制研究大多只針對單一途徑進行驗證是否有效，其建立的抑郁癥模型單一，很難與臨床抑郁患者復雜的病癥情況一一對應。
（4）變量復雜：抑郁癥作為一種心理障礙，患者的精神狀態及個人情緒會對病情發展產生很大影響，如患者是否在服藥期間接受心理咨詢或家人朋友的撫慰都會影響患者抑郁程度，而此類非藥物因素的影響在研究中很難將其量化排除，在評估藥物作用時會有一定干擾，因此在后續研究中還需加以改進完善。
抑郁癥發病因素復雜多樣，而臨床常用的化學藥作用途徑較單一，且長期服用易產生耐藥性，加大劑量后又易產生不良反應。中藥作用緩和、穩定，不良反應較少，但是也需要遵循個體化治療原則，在復方用藥時，需要隨癥加減，優化處方。此外，對于有明顯社會因素作用的患者，如人際關系、職場壓力等介入發病時，還需配合心理治療。隨著科學研究的深入、治療方式的完善，相信抑郁癥的治療定會取得突破性的進展。
